自1938年起，动物实验逐步成为药物审批环节中的“金标准”工具，并在后续法规中不断被强化和规范。然而，2025年4月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式宣布：将逐步淘汰这一延续近百年的实验工具，转而鼓励采用类器官（organoid）和器官芯片（organ-on-a-chip）等新兴替代技术进行药物安全性测试。基于这些人源化测试系统生成的药物安全性数据，将有望获得快速审批通道（streamlined review）。这一具有突破性的监管政策将率先应用于单克隆抗体的安全性评估，标志着全球药品监管范式正向更加重视“与人类生理相关”的创新方法转型。新政有望提升药物研发的预测性和效率，同时降低开发成本和终端药品价格。

FDA释放的政策和观点亮点

1、FDA明确鼓励企业在药品申报材料中整合类器官（organoid）、器官芯片（organ-on-a-chip）等替代方法所生成的数据，并将此类数据纳入快速审批通道（streamlined review）机制。对于采用该策略的企业，FDA将提供相应的政策激励，包括减少动物使用数量、缩短动物实验周期等，以降低研发成本并提升审批效率。

2、FDA已制定动物替代路径图（roadmap），并将持续发布和更新相关替代方法的技术指南（guidelines），以分阶段推进动物替代方法的标准化流程。

3、类器官/器官芯片等替代方法的应用范围不局限于单克隆抗体的安全性评价，未来还要扩展至其他其他生物制品、化学药物以及医疗器械等。

4、从长期来看（3–5年内），FDA的目标是将动物实验从临床前安全性与毒性评估中转变为“例外”而非“常态”。经过验证的非动物方法（NAM）能够覆盖所有关键评估环节，FDA将推动监管框架转向以NAM为默认申报基础。类器官/器官芯片与计算模型的协同应用有望成为临床前研究的主流技术路径。

5、在单克隆抗体的安全性评价中，类器官/器官芯片技术能够提供更具人体相关性的预测数据，提升结果在真实世界中的外推能力，而传统动物模型在此方面常常存在较大偏差

6、与传统动物实验相比，类器官与器官芯片技术能够更准确地预测药物在人体内的反应，能够为药物开发提供更具临床相关性的前期评估数据。

新替代方法是动物实验的终结者？

你是否知道超过90%在动物实验中显示安全有效的药物，最终并未获得FDA批准用于人类治疗？人类与其他动物物种之间的基本生理差异导致动物模型不能完全模拟人类的健康和疾病状况。例如，一些对人类安全的药物，如阿司匹林，从未通过动物测试。相反，一些在动物模型中看似安全的药物，在人类试验中却可能致命。

动物实验的局限性和伦理问题促使科学界寻求新替代方法。包括类器官、器官芯片、计算机模拟和其他创新平台。这些方法不仅可以评估药物的免疫原性、毒性和药效学，还能提高临床前药物测试的预测准确性，带来巨大的经济效益，包括了时间成本降低和用在动物实验上的高昂费用成本降低。

2022年末，美国国会通过了FDA现代化法案2.0，授权使用非动物替代方法来支持新药临床试验（IND）申请，并取消了生物仿制药许可申请（BLA）对动物研究的要求。这一政策变革使FDA能够接受新替代方法替代动物研究。2024年，FDA的科学委员会进一步提供了如何促进科学验证的NAMs采用的全面建议。公众对这一转变的支持率也在不断增长。最近的民意调查显示，超过85%的成年人认为应该逐步淘汰动物实验，转而采用更现代的方法。

单克隆抗体药物测试为什么开始嫌弃非人灵长类动物？

在药物研发领域，单克隆抗体（mAb）因其在治疗癌症、自身免疫疾病等重大疾病中的潜力而备受关注。根据FDA现行规定，单克隆抗体的临床前研究必须包括：1）符合GLP规范的重复给药毒性试验，周期通常为1-6个月；2）药代动力学特征分析；3）安全药理学评估。然而，现有动物模型存在显著局限性：人源化单克隆抗体常会引发实验动物的免疫应答，这种异源蛋白反应不仅会改变药物暴露水平，更会干扰毒性结果的科学解读。由于物种间免疫系统存在本质差异，动物实验中观察到的免疫原性并不能准确预测人体反应。此外，实验室环境压力及实验操作本身都可能影响动物的免疫功能、炎症反应、代谢特征等关键生理指标，进而干扰疾病易感性和进展过程的评估。

在更广泛的方面，传统的动物实验在预测药物对人类的安全性和有效性方面存在局限性。超过90%在动物实验中看似安全有效的药物，最终未能获得FDA批准用于人类治疗，主要是因为动物模型无法充分模拟人类的生理和免疫反应。动物实验不仅在预测人类免疫原性方面存在不足，还可能遗漏某些在人类中出现的安全性风险。例如，mAb TGN1412在猴子实验中看似安全，却在人类志愿者中引发了危及生命的细胞因子释放综合征。

注1：TGN1412是一种针对CD28受体的人源化单克隆抗体，最初由德国TeGenero Immuno Therapeutics公司开发，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）和类风湿性关节炎。TGN1412作为一种CD28的超级激动剂，能够激活T细胞，而无需T细胞受体的预先参与。在临床前研究中，TGN1412在非人灵长类动物中显示出良好的耐受性，没有观察到毒性或全身性免疫刺激的迹象。然而，在2006年的首次人体临床试验中，TGN1412引发了严重的炎症反应和多器官衰竭，导致试验立即终止，参与者需要进入重症监护室。这一事件突显了动物模型在预测某些免疫激活型单克隆抗体对人类影响方面的局限性，并激发了开发体外试验以更好地预测人类特异性反应的努力。

此外，动物实验还面临着成本高昂、时间消耗长等问题，这些都延缓了新疗法的上市进程。一个单克隆抗体开发项目通常会使用144只非人灵长类动物（NHPs）。疫情之后NHPs的成本飙升，每只高达近5万美元。总计开发一种单克隆抗体的成本约为6.5亿至7.5亿美元，耗时长达9年。这对于很多依赖融资的创新生物医药公司更加难以上市新药。

注2：美国生物医药实验猴产业链对中国高度依赖。中国实验猴年产能约3.5万只，其中食蟹猴占90%。2019年，美国从中国进口2.03万只实验猴，占其总进口量的60%。2020年，受新冠疫情影响，中国暂停实验猴出口，导致美国实验猴供应紧张，价格从2019年的每只7000美元飙升至2023年的最高4.5万美元。2022年6月，中国海关总署暂停对美实验猴出口许可审批，涉及昭衍新药、美迪西等CRO企业，美国国立卫生研究院（NIH）不得不紧急削减30%的动物实验项目。

类器官/器官芯片等新替代方法接管动物的时代来临

新替代方法无需依赖传统动物模型即可评估药物和治疗手段安全性、有效性及药理学特性。其包括基于人体体外系统的类器官/器官芯片、“计算机模拟” 和基于计算机建模的创新平台。组织工程学的进展催生了类器官/器官芯片等微生理系统（MPS），这些系统利用人体细胞重构微型器官单元，甚至是相互串联的多器官网络。类器官是自组织的细胞培养物（例如肝脏类器官、肠道类器官），能够模拟天然组织的结构和功能。类器官/器官芯片则更进一步，整合微流体流动、机械力和多种细胞类型的共培养能力，模拟体内环境。例如，人类肝脏芯片可以在灌注条件下将肝细胞与非实质细胞共培养，展现出类似肝脏的代谢和反应。类器官/器官芯片保留了动物所不具备的人类特异性生物学特征，有助于发现仅在人体组织中出现的效应。

微生理系统在预测药物反应方面展现出巨大潜力，其准确性甚至可能超越传统动物实验，更接近人体真实反应。由于化妆品行业对动物实验的抵制，这一技术的发展最初得益于化妆品行业的推动，体外人类皮肤模型成功取代了传统的兔子皮肤试验。如今，基于人源细胞的微生理系统已覆盖肝脏、心脏、肺、肾脏等多个关键器官。例如，人类肝脏芯片技术在预测药物性肝损伤（DILI）方面表现突出，已被纳入FDA的创新药物科学技术促进计划（ISTAND）。在一项关键验证研究中，该技术成功识别出87%的临床肝毒性药物，展现出优异的预测能力。

在单克隆抗体安全性评估领域，类器官和微生理系统具有独特优势：

1）靶向性评估：可在模拟人体微环境中精准检测抗体的靶向特异性和脱靶效应；

2）器官毒性预测：对于可能引发免疫性肝损伤的单抗，整合免疫细胞的肝脏芯片可实时监测细胞因子释放和肝细胞损伤；

3）心血管风险评估：通过心脏芯片或干细胞衍生心肌细胞模型，可有效筛查可能导致心律失常的非靶点结合；

4）免疫毒性检测：淋巴结/脾类器官和血液芯片系统可评估细胞因子风暴、T细胞活化等关键免疫反应。

在著名的TGN1412单抗事件后，科研人员开发了基于人类血液和免疫细胞的体外细胞因子释放检测（CRAs）方法。目前，全血和外周血单核细胞（PBMC）模型已成为识别危险细胞因子风暴的重要工具，为传统动物实验提供了关键补充。不久将来，多器官"人体芯片"系统将能实现整体药效评估：例如通过连接肝脏、肿瘤组织和免疫模块，可在单一微生理系统中同步研究抗癌单抗的肿瘤杀伤效果和器官毒性。这些基于人类细胞的技术平台有效规避了物种差异，为药物安全性评估提供了更贴近临床的真实数据。

下一个三年FDA将实施减少动物毒性试验的计划

1.探索已有的国际数据

FDA将确认在已批准某化合物的国家是否存在人体药物毒性数据。如果有国际来源数据，FDA将鼓励药物和生物制品厂家收集、分析并提供这些数据，FDA现在会在新药研究申请（IND）中考虑这些数据。如果产品已在监管标准相似的其他国家获批，除非FDA评审人员认为数据不足，否则无需向FDA提交额外的人体数据。

2.鼓励提交新替代方法数据

FDA以单克隆抗体为试点，允许企业在安全性评价中放弃传统动物实验，改为提交基于类器官（organoid）、器官芯片（organ-on-a-chip）等新兴替代方法生成的数据。FDA鼓励申办方在新药临床试验申请（IND）或生物制品许可申请（BLA）文件中纳入此类替代数据作为支持性材料，并对采用此做法的企业给予减少动物实验（如每组动物数量）的政策优惠。同时，FDA也鼓励在提交动物实验数据的同步提交新兴非动物方法（NAMs）相关数据，以建立横向对比的经验数据库，推动监管科学的演进与替代方法的逐步标准化。

3.开发一个开放获取的数据库

现有的数据库要么局限于特定国家，要么是专注于公开毒性测试信息的国际合作项目。目前，还没有一个全面包含动物和人类毒性数据的数据库。FDA计划开发一个开放获取的数据库，全面收集来自动物和人类的国际药物毒性数据。

4.缩短其他药物类别的动物毒性测试时间

FDA正计划针对更多药物和生物化合物优化毒性测试方案，缩短动物实验周期：首先，将基于化合物或其同类物质的现有临床数据作为评估基础；其次，在预测毒性风险较低的情况下，引入计算机建模等辅助手段。

5.缩短单克隆抗体的灵长类动物毒理学测试

根据最新研究数据，对于在1个月短期试验及NAM检测中均未显示安全性风险信号的单抗类药物，FDA拟将常规6个月的灵长类动物毒性试验缩短至3个月。

6.毒性测试的变化跟踪和量化

FDA将每半年进行跟踪和量化毒性测试的变化，范围包括：

1）按物种分类的动物测试时长和成本

2）每项新药研究申请（IND）的毒性测试成本

3）NAMs与动物测试得到的安全数据的经济学对比分析结果

4）毒性测试随时间的成本变化数据

5）首次在人体中发现或直到上市后监测才发现的新毒性发生率

6）从新药研究申请到完全获批的时间

从长期（3-5年）来看，美国食品药品监督管理局（FDA）的目标是让动物研究在临床前安全性/毒性测试中成为例外。到那个阶段，经过验证的NAM有望覆盖所有关键领域，FDA的规则也将转变为默认以NAM为基础的申报。只有当NAM无法解答某个特定的科学问题时，才会考虑进行动物测试。最终的愿景是，“单克隆抗体安全性测试不再需要传统的动物测试，并且最终所有药物治疗手段也是如此，取而代之的是一个新的标准——综合集成的NAM工具包”。

FDA以科学与政策双轮驱动迈向无动物试验的临床前安全评估新时代

FDA领导层计划将严谨的科学态度与政策行动相结合，以尽可能减少临床前安全性评估中的动物试验。并提出以下具体建议：

1.制定明确指南并灵活监管

FDA应发布新的指南（或修订现有的国际人用药品注册技术协调会 ICH S6 (R1) 指南），明确允许采用替代方法。在过渡期间，对于能够提供充分NAM数据的申办方，可通过个案豁免等机制，允许其省略动物研究。

2.激励申办方并推广成功案例

FDA考虑对使用NAM的公司给予激励，例如加快会议申请和监管审查流程，或者发布FDA成功批准且尽量减少动物试验的案例研究。当FDA通过新方法批准产品时，应进行宣传，并将“首次无动物试验获批”作为一个里程碑事件进行宣传，突出其降低成本、提高准确性、减少对动物的伤害等优势。

3.确保科学严谨性和连续性

FDA在寻求替代方法的过程中，始终注重科学有效性。FDA必须确保任何新方法在保护患者方面等同于或优于其替代的动物试验。事实上，使用与人体相关的模型，应该会提高对患者的安全性保障。FDA应根据替代方法对重要成果的影响，持续更新选用更优的方法。

4.争取立法和资金支持与立法者合作

FDA计划通过FDA的预算或与美国国立卫生研究院NIH合作，确保获得专门用于NAM验证和实施的资金。

5.发挥并推动全球领导作用

利用FDA在国际监管论坛上的影响力，推动全球范围的评价转变。提议在国际人用药品注册技术协调会（ICH）进行讨论，将NAM纳入生物制品指南。与欧洲药品管理局（EMA）、日本药品和医疗器械管理局（PMDA）等机构合作举办联合研讨会或开展资质认证项目，比如对某种特定类器官/器官芯片进行国际验证。这将让申办方相信，基于NAM的策略不仅在美国，而且在全球范围内都将会被接受。最终目标是营造一个全球监管环境，基本淘汰新药开发中的动物实验，取而代之的是一套经认可的NAM标准工具包。

新质生产力类器官/器官芯片等新替代方法推动药物研发

类器官/器官芯片技术作为前沿科技，在药物研发领域具有巨大潜力。FDA的科学路线图强调利用先进体外系统等手段变革药物开发，类器官/器官芯片是其中关键。它能模拟人体器官功能，提供更接近人体的真实数据，减少动物实验，提高研发效率和成功率，降低成本，加速药物上市，使患者更快受益，符合全球减少动物实验趋势。

未来，类器官/器官芯片有望在更多疾病模型构建、药物筛选和毒性预测等方面发挥更大作用，结合人工智能等技术实现更精准模拟和预测，拓展到个性化医疗领域。

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大橡科技是国内最早布局类器官产业链的高新技术企业，致力于推动类器官/器官芯片在药物开发及个体化精准医疗等领域的广泛应用。目前已与国内外近百家头部药企建立了长期的战略合作关系，基于类器官/器官芯片的药物评价技术被应用于抗肿瘤等多种药物的研发管线中，并成功助力药企申报多项IND，成为国内已报道的助力药企申报IND最多的企业。

未来，遵循FDA的风向标，将有越来越多大橡科技合作伙伴基于类器官/器官芯片的药物评价数据从临床前研究走向临床申报。大橡科技也期待与更多药企通力合作，推动类器官/器官芯片技术应用于药物开发的各个环节，提高药物开发成功率，加速药物开发进程！